Achtergrond
Er zijn veel lokale behandelingsmethodes voor actinische keratose. De meest toegepaste zijn cryotherapie, applicatie van 5-fluorouracil (5-FU), ingenolmebutaat (IMB) of imiquimod (IMI), en fotodynamische therapie (PDT). Bij cryotherapie worden met vloeibare stikstof alle cellen op de behandelde plaats vernietigd. 5-FU is een chemotherapeuticum. Ingenolmebutaat induceert een sterke ontstekingsreactie met necrose in de huid. Imiquimod stimuleert de immuunrespons. Bij fotodynamische therapie, die alleen wordt toegepast in de tweede lijn, wordt een middel aangebracht op de actinische keratose. Dit maakt de cellen gevoeliger voor de daarop volgende behandeling met licht en zuurstof die resulteert in vernietiging van de cellen. Met uitzondering van cryotherapie zijn de genoemde behandelingen in principe selectief: ze bestrijden de actinische keratose zonder effect op de niet-aangedane huid.
Uitgangsvraag
Welke lokale behandelingsmethodes zijn aan te bevelen voor de behandeling van actinische keratose?
Cruciale uitkomstmaten
- complete remissie
- cosmetisch eindresultaat
- aantal patiënten dat stopt met de behandeling vanwege bijwerkingen
- frequentie en ernst van bijwerkingen
Bij het beantwoorden van deze vraag is gebruikgemaakt van de netwerkmeta-analyse van Vegter et al. en de Cochrane-review van Gupta et al.7677Het voordeel van de netwerkmeta-analyse is dat op basis van indirecte vergelijkingen uitspraken gedaan kunnen worden over de effectiviteit van behandelingsmethodes in vergelijking met elkaar, ook wanneer de verschillende behandelingen nooit in een onderzoek met elkaar zijn vergeleken. De netwerkmeta-analyse van Vegter werd verkozen boven een netwerkmeta-analyse van Gupta et al.78Vegter et al. hanteerden striktere inclusiecriteria dan Gupta et al., waardoor de relevantie van de uitkomsten voor de praktijk groter is. De Cochrane-review werd gebruikt voor aanvullende gegevens, zoals hetnumber needed to treat(NNT) en bijwerkingen. Een systematische literatuursearch naar onderzoeken die na de zoekdatum van Vegter et al. zijn gepubliceerd, leverde geen relevante RCT’s op.
Resultaten
Beschrijving onderzoeken
In de netwerk meta-analyse werden 25 RCT’s (n = 5562) geïncludeerd waarin de effectiviteit van een of meer lokale behandelingen werd vergeleken met placebo of met een andere lokale behandeling. Met het doel om de relevantie voor de praktijk te vergroten en de heterogeniteit tussen onderzoeken te verkleinen, hanteerden Vegter et al. striktere inclusiecriteria dan Gupta et al. Zo sloten Vegter et al. alleen onderzoeken in met patiënten met milde tot matige ernstige actinische keratose (vijf tot twintig laesies), gelokaliseerd in het gezicht en op de schedel. In vergelijking met de Cochrane-review van Gupta et al. werden hierdoor 6 RCT’s uitgesloten. Ook werden in vergelijking met Gupta et al. 36 onderzoeken uitgesloten die niet complete remissie als uitkomstmaat hadden. Tevens werden 6 onderzoeken met immuungecompromitteerde patiënten en 4 onderzoeken met combinatietherapieën uitgesloten. Vanwege de striktere inclusiecriteria werden beide onderzoeken met het in Nederland verkrijgbare 5% 5-fluorouracilcrème (n = 44) uitgesloten van de netwerkmeta-analyse. In de ingesloten onderzoeken varieerde de gemiddelde leeftijd tussen 63 en 72 jaar. De meerderheid (81%) was van het mannelijk geslacht. Er waren 3 onderzoeken waarin patiënten (n = 262) behandeld werden met 0,5% 5-fluorouracilcrème, 2 (n = 169) met cryotherapie, merendeels een enkele vries-dooicyclus. Acht onderzoeken (n = 1244) waren met imiquimod 5%, 2 (n = 309) met ingenolmebutaat 0,015%, 7 (n = 593) met een vorm van fotodynamische therapie (ALA-PDT en MAL-PDT), 5 (n = 413) met diclofenac in hyaluronzuur en 23 (n = 2250) met placebo.77In de Cochrane-review werden 83 RCT’s (n = 10.036) besproken waarin het effect en bijwerkingen van de bovengenoemde interventies werden onderzocht. In deze review werden ook onderzoeken met immuungecompromitteerde patiënten geïncludeerd, maar deze werden apart geanalyseerd. Ook werd niet geselecteerd op lokalisatie van de actinische keratose. Er werden geen onderzoeken gevonden naar het effect van curettage of schaafexcisie.76
Kwaliteit van het bewijs
De kwaliteit van het bewijs is laag. De kwaliteit van bewijskracht werd twee niveaus lager gewaardeerd vanwege het hoge risico op bias (in vrijwel alle onderzoeken bestond een risico op selectiebias, omdat er onvoldoende informatie werd gegeven over de randomisatiemethode; daarnaast werden in de meeste onderzoeken patiënten, artsen en/of onderzoekers niet geblindeerd of werd hierover geen informatie gegeven; in veel onderzoeken werd voor slechts een beperkt aantal patiënten resultaten gerapporteerd). Met betrekking tot de uitkomstmaat ‘cosmetisch eindresultaat’ is de kwaliteit van het bewijs daarnaast een niveau lager gewaardeerd vanwege onnauwkeurigheid (zeer lage patiëntenaantallen).
Effectiviteit
Complete remissie
Uit de netwerkmeta-analyse kwamen de volgende kansen op complete remissie: ALA-PDT: 75,8% (95%-BI 55,4 tot 96,2); 0,5% 5-fluorouracilcrème: 59,9% (95%-BI 38,9 tot 80,9); 16 weken imiquimod: 63,3% (95%-BI 45,5 tot 81,1); 4 weken imiquimod: 56,3% (95%-BI 33,8 tot 78,8); ingenolmebutaat: 54,5% (95%-BI 27,8 tot 81,2); cryotherapie (merendeels een enkele vries-dooicyclus): 38,2% (95%-BI 12,1 tot 64,3); diclofenac/hyaluronzuur: 24,7% (95%-BI 12,4 tot 37,0%); placebo: 6,9% (95%-BI 5,5 tot 8,3).77
Uit de Cochrane-review bleek dat behandelen met 0,5% 5-fluorouracilcrème gedurende 4 weken in vergelijking met placebo (3 onderzoeken, n = 522) significant effectiever was dan kortere behandelingsduren (NNT 4 weken 3,2; 2 weken 7,1; 1 week 15,4). 5-fluorouracilcrème in sterkte van 5% is niet vergeleken met placebo en derhalve kon geen NNT worden berekend. Ten aanzien van imiquimodcrème 5% in vergelijking met placebo (11 onderzoeken, n = 2880) werden geen statistisch significante verschillen gevonden met betrekking tot het totaal aantal doses en de duur van de behandeling. De heterogeniteit tussen de onderzoeken was overigens groot.76
Cosmetisch eindresultaat
Uit twee RCT’s uit de Cochrane-review blijkt dat imiquimod vaker een goed cosmetisch eindresultaat geeft dan 5% 5-fluorouracilcrème (1 RCT; n = 50) (RR 19,4; 95%-BI 2,8 tot 133,3; NNT 1,3) en cryotherapie (1 RCT; n = 75). Verdere gegevens over het cosmetische eindresultaat ontbreken.76
Bijwerkingen
In de netwerkmeta-analyse werden aard en voorkomen van bijwerkingen niet gerapporteerd. Uit de Cochrane-review blijkt het volgende.76
Kans om te stoppen vanwege bijwerkingen. Tijdens behandeling met imiquimodcrème stoppen patiënten die 48 applicaties in 16 weken moesten toepassen relatief vaak met de behandeling vanwege bijwerkingen (RR in vergelijking met placebo 2,6; 95%-BI 1,6 tot 4,3; NNH 27); patiënten die korter werden behandeld stopten niet vaker dan patiënten die met placebo werden behandeld (8 RCT’s; n = 2290). In de overige onderzoeken, waarin een kortere behandelingsduur van imiquimod (12 applicaties in 4 weken), 5% 5-fluorouracilcrème, 0,5% 5-fluorouracilcrème, ingenolmebutaat, ALA-PDT en MAL-PDT werden onderzocht, stopte maar zelden een patiënt vanwege bijwerkingen met de behandeling. In de 4 RCT’s (n = 592) met 3% diclofenac in hyaluronzuur 2,5% stopten patiënten na behandeling met 3% diclofenac significant vaker dan met vehikel (hyaluronzuur 2,5%) behandelde patiënten met de behandeling vanwege bijwerkingen (15% versus 4%; NNH 9,4).
Frequentie en ernst bijwerkingen
Patiënten hebben tijdens behandeling met 0,5% 5-fluorouracilcrème significant vaker last van huidirritatie dan tijdens behandeling met placebo (NNH 3; 2 RCT’s; n = 384). Huid-irritatie komt ook vaker voor bij patiënten tijdens en na ALA-PDT in vergelijking met placebo-PDT (NNH 9; 1 RCT; n = 300) en in vergelijking met cryotherapie (NNH 3; 1 RCT; n = 297). Over MAL-PDT is dit niet bekend. Uit 1 RCT (n = 222) blijkt dat patiënten die behandeld werden met ingenolmebutaat vaker (7%) last hadden van niet-ernstige bijwerkingen dan patiënten die met placebo werden behandeld (2%).
Conclusie
Het is onduidelijk wat de effectiviteit en bijwerkingen zijn van behandeling van actinische keratose met imiquimod, 5-fluorouracilcrème, ingenolmebutaatgel, cryotherapie en 3% diclofenac in hyaluronzuur of fotodynamische therapie ten opzichte van placebo. Uit voornamelijk indirecte vergelijkingen tussen onderzoeken met relatief weinig patiënten lijken imiquimodcrème, 0,5% 5-fluorouracilcrème, ingenolmebutaatgel en fotodynamische therapie (ALA-PDT) het meest effectief te zijn. Cryotherapie en 3% diclofenac in hyaluronzuur lijken minder effectieve behandelingen te zijn. De betrouwbaarheidsintervallen overlappen elkaar echter behoorlijk en de algehele kwaliteit van het bewijs is laag.
Imiquimod bij frequente applicatie en 3% diclofenac in hyaluronzuur lijken gepaard te gaan met een groter risico op het voortijdig beëindigen van de behandeling vanwege bijwerkingen. Onduidelijk is aan welke bijwerkingen dit te wijten is. 5-fluorouracilcrème (beide sterktes) lijkt relatief vaak huidirritatie te veroorzaken. De effectiviteit van curettage of schaafexcisie van actinische keratose is niet onderzocht.
Van bewijs naar aanbeveling
Gezien de waarschijnlijk kleine kans op maligne ontaarding van actinische keratose is het van belang om met de patiënt een afweging te maken over noodzaak en wenselijkheid van eventuele behandeling. In de NVDV-richtlijn Actinische keratose staat beschreven dat te overwegen is behandeling achterwege te laten bij solitaire laesies op een voor de patiënt makkelijk te controleren lokalisatie. De noodzaak tot behandeling neemt toe naarmate de laesies uitgebreider en talrijker zijn, omdat verondersteld wordt dat het cumulatieve risico op maligne ontaarding dan groter is. Ook neemt de noodzaak tot behandeling toe naarmate de laesies verdachter zijn (diameter groter dan 1 cm, snelle toename van de omvang, bloed, erytheem of ulceratie). Dit zijn kenmerken die meestal voor de huisarts aanleiding vormen om een plaveiselcelcarcinoom uit te sluiten door middel van stansbiopt of verwijzing van de patiënt. Verder neemt de noodzaak tot behandeling toe bij patiënten met huidkanker in het verleden en bij patiënten die immuungecompromitteerd zijn. Dit laatste geldt als verwijsindicatie voor de huisarts. Behandeling kan daarnaast wenselijk zijn op basis van last die de patiënt van de laesies ondervindt, zoals jeuk, pijn of cosmetische hinder.4
Al met al zijn er weinig betrouwbare gegevens bekend over het effect en bijwerkingen van lokale behandelingen voor actinische keratose. Applicatie van 5-fluorouracilcrème, imiquimodcrème of ingenolmebutaatgel lijkt de meest effectieve behandeling te zijn voor in de huisartsenpraktijk, maar therapietrouw van de patiënt is hierbij een voorwaarde.Per 24 januari 2020 heeft het Europees Medicijnagentschap (EMA) de handelsvergunning van ingenolmebutaatgel geschorst, zie voor meer informatie Verwijzing en consultatie, behandelingsopties in de tweede lijn.
De in de huisartsenpraktijk meest toegepaste behandeling voor actinische keratose, cryotherapie, lijkt een van de minder effectieve behandelingen te zijn. Daarbij moet wel opgemerkt worden dat het merendeel van de patiënten behandeld werd met slechts één vries-dooicyclus. In de praktijk kan cryotherapie eenvoudig herhaald worden. Het percentage genezen patiënten zal dan mogelijk hoger liggen. Cryotherapie heeft voordelen boven lokale medicamenteuze therapieën; de patiënt hoeft met cryotherapie niet wekenlang te smeren en krijgt geen erosieve laesie. Een nadeel van cryotherapie kan zijn dat het waarschijnlijk vaker dan 5-fluorouracilcrème leidt tot blijvende hypo- of hyperpigmentatie van de huid. Bij 5-fluorouracilcrème wordt deze bijwerking niet beschreven in het Farmacotherapeutisch Kompas.79
In Nederland is 5-fluorouracilcrème alleen verkrijgbaar in een sterkte van 5%, terwijl de effectiviteit vooral onderzocht is voor de sterkte 0,5%. Het ligt niet voor de hand dat de effectiviteit van de hogere sterkte minder zal zijn. Mogelijk zal een hogere sterkte gepaard gaan met meer bijwerkingen, maar in Nederland is ruime en goede ervaring met de toepassing van 5% 5-fluorouracilcrème. Op basis van overwegingen in het onderstaande detail is gekozen voor 5% 5-fluorouracilcrème als voorkeursmiddel voor lokale medicamenteuze therapie door de huisarts.
In de NVDV-richtlijn Basaalcelcarcinoom (2015) staat beschreven dat voor lokale medicamenteuze behandeling therapietrouw van belang is. Daarnaast staat beschreven dat lokalisatie op het onderbeen bij ouderen met verminderde doorbloeding bij lokale medicamenteuze behandeling of cryotherapie (en chirurgie) een risico vormt voor complicaties ten gevolge van vertraagde wondgenezing (ulcus cruris, erisypelas). Fotodynamische therapie in de tweede lijn heeft deze bezwaren niet, maar is vanzelfsprekend duurder.3Volgens de NVDV-richtlijn Actinische keratose is fotodynamische therapie vooral een optie bij uitgebreide actinische keratose en is bij solitaire afwijkingen de meerwaarde ten aanzien van eenvoudigere en goedkopere behandelingen niet aangetoond. Voor zeer uitgebreide actinische keratose zijn ook chemische peelings en, in mindere mate, laser in de tweede lijn een optie.4
De NVDV-richtlijn Actinische keratose ziet curettage of schaafexcisie als behandelingsopties bij enkele solitaire actinische keratosen.4Er lijken voor de huisarts geen goede redenen te zijn om bij solitaire actinische keratose te kiezen voor curettage of schaafexcisie. Ten eerste is er geen onderzoek gedaan naar de effectiviteit van curettage of schaafexcisie. Ten tweede is het in de NVDV-richtlijn genoemde voordeel dat je met curettage of schaafexcisie een histopathologische diagnose kunt stellen niet zo relevant. Met deze methode is namelijk vaak geen goed onderscheid te maken tussen actinische keratose en plaveiselcelcarcinoom. Daarom wordt in de standaard aanbevolen om bij twijfel aan de diagnose een stansbiopt te nemen en bij een sterk vermoeden van een plaveiselcelcarcinoom te verwijzen. Voor wat betreft andere voordelen (snel, makkelijk, goedkoop) en nadelen (wondgenezingsstoornissen, hyperpigmentatie, pigmentverschuiving) onderscheidt curettage zich niet in positieve zin van cryotherapie.
Aanbevelingen
Bespreek met patiënten met actinische keratose de wens of noodzaak voor behandeling op basis van het aantal (arbitrair > vijf laesies), de grootte (arbitrair > 1 cm), uitgebreidheid van de laesies en de hinder die de patiënt ervan ondervindt (pijn, jeuk, cosmetische hinder). Maak bij wens of noodzaak tot behandeling in overleg met de patiënt een keuze tussen de behandelingsopties (5-fluorouracilcrème of cryotherapie) op basis van de gegevens intabel 6. Verwijs indien geen van deze behandelingsopties geschikt is naar de dermatoloog. Dit is bijvoorbeeld bij keuze of indicatie voor 5-fluorouracilcrème en te verwachten problemen met therapietrouw (behandelingsoptie in de tweede lijn: preventief zwachtelen, fotodynamische therapie) of bij lokalisatie van de actinische keratose op het onderbeen bij een oudere patiënt, vanwege het risico op problemen met de wondgenezing (behandelingsopties in de tweede lijn: preventief zwachtelen, fotodynamische therapie), of bij zeer uitgebreide laesies (behandelingsopties in de tweede lijn: fotodynamische therapie, chemische peelings). Zie hiervoor de paragraafConsultatie en verwijzing. Benadruk indien behandeling achterwege wordt gelaten het belang van het periodieke zelfonderzoek van de laesie(s) en de overige huid (zieRichtlijnen beleidenAlgemene voorlichting en adviezen).
